Гидрогели для доставки РНК

Природные материалы (2023)Процитировать эту статью

15 тысяч доступов

2 цитаты

20 Альтметрика

Подробности о метриках

Терапия на основе РНК показала огромные перспективы в лечении заболеваний на генетическом уровне, и некоторые из них были одобрены для клинического использования, включая недавние вакцины с информационной РНК против COVID-19. Клинический успех РНК-терапии во многом зависит от использования химической модификации, конъюгации лигандов или невирусных наночастиц для улучшения стабильности РНК и облегчения внутриклеточной доставки. В отличие от подходов на молекулярном уровне или наномасштабе, макроскопические гидрогели представляют собой мягкие, набухшие в воде трехмерные структуры, которые обладают такими замечательными характеристиками, как биоразлагаемость, настраиваемые физико-химические свойства и возможность инъекций, и в последнее время они привлекли огромное внимание для использования в РНК-терапии. В частности, гидрогели могут быть созданы для обеспечения точного пространственно-временного контроля над высвобождением терапевтических РНК, потенциально минимизируя системную токсичность и повышая эффективность in vivo. В этом обзоре представлен всесторонний обзор гидрогелевой загрузки РНК и конструкции гидрогелей для контролируемого высвобождения, освещены их биомедицинские применения и предложен наш взгляд на возможности и проблемы в этой захватывающей области доставки РНК.

Терапия на основе нуклеиновых кислот, такая как ДНК, антисмысловые олигонуклеотиды (АСО), малые интерферирующие РНК (миРНК) и информационные РНК (мРНК), широко используются в различных биомедицинских приложениях. Будучи типом нуклеиновой кислоты, необходимой для всей известной жизни, молекулы РНК играют многочисленные регуляторные роли, такие как инструктирование экспрессии белков и модуляция целевых генов1,2,3. На сегодняшний день несколько РНК-терапевтических препаратов, в основном миРНК и мРНК, были клинически одобрены для лечения различных заболеваний (таблица 1), а многие другие проходят клинические испытания. мРНК помогает организму создавать собственные недостающие, дефектные или функциональные экзогенные белки (например, антигены)4, тогда как миРНК снижает экспрессию эндогенно экспрессируемых белков или патологических белков5. Кроме того, микроРНК (миРНК) и другие некодирующие РНК также были исследованы для регуляции экспрессии генов на посттранскрипционном уровне6.

Несмотря на значительный терапевтический потенциал РНК, сообщалось об ограничениях их доставки in vivo, включая чувствительность к ферментам, внеклеточные и клеточные барьеры, а также трудности с доставкой в ​​субклеточный компартмент, где груз будет активен1. Таким образом, большинство методов РНК-терапии на клиническом этапе основаны на химической модификации (например, тиофосфатной связи), конъюгации лигандов (например, N-ацетилгалактозамин (GalNAC)) или доставке невирусных наночастиц (NP) (например, липидов). НП)7. В частности, химическая модификация улучшает ферментативную и метаболическую стабильность8, а конъюгация лигандов улучшает доставку в определенные органы и типы клеток9. Наконец, НЧ защищают инкапсулированную РНК и улучшают фармакокинетику и выход из эндосомы10. Однако эти методы доставки имеют свои ограничения: необходимы дальнейшие улучшения для эффективности трансфекции11, специфичности доставки в органы/клетки12, стабильности РНК13 и обхода иммунной активации14, что может потребовать разработки совершенно других категорий систем доставки. В этом направлении недавно были предприняты значительные усилия по изучению использования макромасштабных гидрогелей для доставки терапевтических средств на основе РНК, а также различных биомедицинских применений, начиная от подавления генов и замены белков и заканчивая иммуномодуляцией (рис. 1)15,16, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40.

Цветные прямоугольники указывают тип биомедицинского применения: терапия рака (оранжевый), регенерация костей (синий), иммуномодуляция (желтый), восстановление сердца (красный) и ангиогенез (серый). ACpG-STAT3, преобразователь сигнала цитозин-фосфоротиоат-гуанин и активатор транскрипции 3; DextranVS, декстранвинилсульфон; ГельМА – метакрилоил желатина; HP-HA-PEG, тиол-модифицированный аналог гепарин-тиол-модифицированного гиалуронан-поли(этиленгликоль)диакрилата; гидр, гидрогель; IL, интерлейкин; MPEG – метоксиполиэтиленгликоль; mTOR, мишень рапамицина для млекопитающих; ПАА – полиакриламид; PCL – поли(ε-капролактон); ПЭ, полиэтилен; PEG4SH – тетратиолированный полиэтиленгликоль; PEI-DA – полимерные конъюгаты полиэтиленимина, модифицированные дезоксихолевой кислотой; PLA-DX-PEG, блок-сополимер поли-d,l-молочной кислоты-п-диоксанона-полиэтиленгликоля; PLK, серин/треонин-протеинкиназа; Rb1/Meis2 – гомеобокс ретинобластомы1/meis 2; RGM, ген РНК для микроРНК; SPARC, секретируемый белок кислый и богатый цистеином15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39,40.