Регуляция гомеостаза холестерина в здоровье и заболеваниях: от механизмов к таргетной терапии

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 265 (2022) Цитировать эту статью

8042 Доступа

21 цитат

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Нарушенный гомеостаз холестерина играет решающую роль в развитии множества заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), нейродегенеративные заболевания и рак, особенно ССЗ, при которых происходит накопление липидов (в основном эфиров холестерина) в макрофагах/пенистых клетках под эндотелиальным слоем. со временем приводит к образованию атеросклеротических поражений. Все больше и больше исследований показывают, что снижение уровня холестерина, особенно уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, защищает сердечно-сосудистую систему и эффективно предотвращает сердечно-сосудистые события. Поддержание гомеостаза холестерина определяется биосинтезом, поглощением, оттоком, транспортом, хранением, использованием и/или выведением холестерина. Все процессы должны точно контролироваться множеством регуляторных путей. На основе регуляции гомеостаза холестерина было разработано множество вмешательств для снижения уровня холестерина путем ингибирования биосинтеза и поглощения холестерина или усиления утилизации и выведения холестерина. Здесь мы суммируем исторический обзор и исследовательские события, современное понимание молекулярных путей, играющих ключевую роль в регуляции гомеостаза холестерина, а также вмешательств по снижению холестерина в клиниках или в доклинических исследованиях, а также новые цели снижения холестерина и их клинические достижения. . Что еще более важно, мы рассматриваем и обсуждаем преимущества этих вмешательств для лечения множества заболеваний, включая атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, диабет, неалкогольную жировую болезнь печени, рак, нейродегенеративные заболевания, остеопороз и вирусные инфекции.

Холестерин — это воскообразное и жироподобное вещество, имеющее решающее патофизиологическое значение для человека. Более двух столетий назад французский химик Мишель Эжен Шеврёль обнаружил, что холестерин является одним из компонентов желчных камней человека.1 После этого события многие учёные приложили немало усилий для выяснения структуры холестерина. В 1927 году Генрих Отто Виланд из Германии получил Нобелевскую премию по химии за работу по выяснению структуры холестерина и желчных кислот. Год спустя Адольф Виндаус, также из Германии, был удостоен Нобелевской премии по химии за работу над стеролами и родственными им витаминами, такими как витамин D, который получается из холестерина.2 Однако правильная структура холестерина была наконец установлена ​​только в 1932 году. сформулировано.1

Холестерин может синтезироваться в нашем организме, и биосинтез этой сложной молекулы начинается с ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) с участием около 30 ферментативных реакций. Среди этих реакций стадия восстановления 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA) до мевалоната, катализируемая HMG-CoA-редуктазой (HMGCR), является лимитирующей скорость, что указывает на то, что регуляция экспрессии/активности HMGCR имеет решающее значение для холестерина. биосинтез. В 1964 году Конрад Эмиль Блох и Федор Линен получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за открытие основных промежуточных реакций на пути биосинтеза холестерина.3

Биосинтез холестерина представляет собой тщательно регулируемый биологически процесс.4 Первой демонстрацией ингибирующей петли обратной связи со стороны конечного продукта в путях биосинтеза является то, что холестерин подавляет свой собственный внутриклеточный синтез. В 1933 году Рудольф Шенхаймер продемонстрировал, что животные также могут синтезировать холестерин; что более важно, он заметил, что синтез холестерина в организме животных ингибируется холестерином, поступающим с пищей. Это открытие заложило основу для открытия пути белка, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP).5 SREBP связывается с регуляторным элементом стерола (SRE) в проксимальной области промотора HMGCR. Связывание SREBP запускает транскрипцию HMGCR, ускоряя биосинтез холестерина.6 SREBP также способен связываться с SRE в промоторе рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), молекулы, ответственной за клиренс холестерина ЛПНП (LDL-C). в печени.6 В качестве фактора транскрипции SREBP должен сопровождаться белком, активирующим расщепление SREBP (SCAP), от эндоплазматического ретикулума (ER) до аппарата Гольджи, где SREBP расщепляется до зрелой и функциональной формы сфингозин-1-фосфатом (S1P). и S2P-протеазы. Холестерин может взаимодействовать с незрелым SREBP на ER.6,7 Таким образом, когда уровень клеточного холестерина снижается, зрелый SREBP увеличивается и, следовательно, активирует экспрессию HMGCR. И наоборот, повышенный уровень клеточного холестерина ингибирует экспрессию HMGCR.8