Метилированный циклодекстрин эффективно предотвращает кристаллизацию перенасыщенных лекарственных средств.

15 мая 2023 г.

Эта статья была проверена в соответствии с редакционным процессом и политикой Science X. Редакторы выделили следующие атрибуты, гарантируя при этом достоверность контента:

проверенный фактами

корректура

Университетом Тиба

На рынке медицинских препаратов большинство новых лекарств и потенциальных лекарств плохо растворяются в воде, что препятствует их всасыванию в организм. Это, в свою очередь, ограничивает их терапевтическую эффективность. Солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (ЦД), обычно используются для повышения их растворимости.

Компакт-диски имеют циклическую структуру с гидрофильной внешней поверхностью и гидрофобной полостью внутри, которая может включать молекулы лекарственного средства с образованием комплексов включения. Однако солюбилизация не обязательно усиливает адсорбцию лекарства в организме, поскольку солюбилизированные лекарства не могут легко проходить через биологические мембраны.

Одним из способов улучшения проницаемости лекарственных средств через биологические мембраны является повышение их концентрации в растворе до образования пересыщенного состояния. Однако состояния перенасыщения нестабильны, поскольку препарат имеет тенденцию осаждаться и образовывать кристаллы, что ограничивает его эффективность.

Чтобы предотвратить это, необходимо добавление эффективных ингибиторов кристаллизации для стабилизации пересыщения препарата в течение длительного периода. Производные ЦД особенно выгодны, поскольку они могут солюбилизировать лекарства, а также ингибировать их кристаллизацию. Однако механизм, лежащий в основе их эффекта ингибирования кристаллизации, остается плохо изученным.

В этом свете исследование, проведенное исследователями из Университета Тиба, Япония, недавно изучило влияние 12 различных производных ЦД с различными размерами гидрофобных полостей на ингибирование кристаллизации двух плохо растворимых в воде препаратов — карведилола (CVD) и хлорталидона (CLT).

Их работа была опубликована в Международном журнале фармацевтики. В нем приняли участие профессор Куниказу Морибе, доцент Кендзиро Хигаси и доцент Кейсуке Уэда.

«Различные способности производных ЦД к солюбилизации приводят к различным уровням перенасыщения лекарств, что приводит к неправильной оценке силы их ингибирования кристаллизации. Таким образом, необходим систематический анализ эффекта ингибирования кристаллизации лекарств с учетом солюбилизационного эффекта производных ЦД», — объясняет ведущий автор. Мэнъяо Лю, доктор философии. студент лаборатории фармацевтических технологий Высшей школы фармацевтических наук Университета Тиба.

Исследователи оценили эффект солюбилизации и ингибирования кристаллов каждого производного ЦД на два препарата, выполнив тесты на фазовую растворимость и измерив время индукции кристаллизации — время, необходимое для образования кристаллов в перенасыщенном растворе. В тесте на фазовую растворимость они растворяли лекарства в растворах производных ЦД различных концентраций и исследовали их растворимость.

Для измерения времени индукции кристаллизации исследователи добавляли лекарства по каплям, чтобы образовались перенасыщенные растворы, а затем анализировали их концентрации через разные промежутки времени после удаления выпавших кристаллов.

Тесты на фазовую растворимость показали, что добавление производных β-ЦД и γ-ЦД улучшает растворимость CVD. Однако растворимость CLT повышалась только за счет производного β-CD. «Примечательно, что степень улучшения растворимости зависит от способности образовывать стабильные комплексы включения, которые, в свою очередь, зависят от соответствия размеров молекулы лекарства и полости ЦД», — объясняет профессор Морибе.

Однако не было выявлено корреляции между эффектом солюбилизации различных производных ЦД и их способностью ингибировать кристаллизацию. Более того, метилированные производные ЦД были более эффективны, чем их неметилированные аналоги, в поддержании перенасыщенного состояния. Исследователи объяснили способность метилированных производных ЦД ингибировать кристаллизацию их высокогидрофобными внешними поверхностями, которые стерически препятствуют процессам зародышеобразования и роста кристаллов и, таким образом, поддерживают пересыщенное состояние.