Новый С8

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 1785 (2023) Цитировать эту статью

1378 Доступов

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Синтезированы и оценены химические и биологические свойства новых структурно разнообразных групп С8-замещенных производных кофеина. Были проведены масс-спектрометрические, FT-IR и ЯМР характеристики этих производных. Цитотоксическую активность производных оценивали in vitro с использованием эритроцитов человека (RBC) и фармакокинетических исследований in silico. Антиоксидантную способность соединений анализировали с использованием анализа активности хелатирования ионов железа. Способность производных защищать эритроциты от окислительного повреждения, в том числе от окисления гемоглобина до метгемоглобина, оценивали с использованием водорастворимого 2,2'-азобис(2-метилпропионамидин)дигидрохлорида (AAPH) в качестве стандартного индуктора пероксилирования. радикалы. Уровень внутриклеточного окислительного стресса оценивали с помощью флуоресцентного окислительно-восстановительного зонда 2',7'-дихлордигидрофлуоресцеина диацетата (DCF-DA). Результаты показывают, что все производные являются биосовместимыми соединениями со значительным антиоксидантным и цитопротекторным потенциалом, зависящим от их химической структуры. Для объяснения антиоксидантной и цитопротекторной активности производных рассмотрен механизм переноса атома водорода (HAT), образования радикального аддукта (RAF) или переноса одного электрона (SET), а также специфические взаимодействия производных с липидом. были предложены двухслойные мембраны эритроцитов. Результаты показывают, что выбранные модификации молекулы кофеина усиливают его антиоксидантные свойства, что расширяет наши знания о взаимосвязи структура-активность цитопротекторных соединений на основе кофеина.

Активные формы кислорода (АФК) конститутивно генерируются во время метаболических процессов в каждой клетке и играют важную роль в передаче сигнала. Дисбаланс между генерацией АФК и антиоксидантной защитой клеток приводит к окислительному стрессу, способствуя развитию болезней цивилизации, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания1. Следовательно, баланс между образованием АФК и их элиминацией системами очистки играет ключевую роль в физиологии клетки. При таком подходе как природные, так и синтетические антиоксиданты получили большое внимание с точки зрения фармацевтики и пищевой химии из-за их доказанного воздействия на здоровье2,3,4,5.

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) является одним из наиболее важных пуриновых алкалоидов с интересными фармакологическими свойствами, включая антиоксидантную способность6,7,8. Леон-Кармона и Галано предложили пять механизмов реакции кофеина с АФК, а именно: образование радикального аддукта (RAF), перенос атома водорода (HAT), перенос одного электрона (SET), последовательный электронный перенос протона (SEPT) и протон-связанный перенос электрона. (ПКЕТ)9. Наконец, RAF был идентифицирован как основной механизм, участвующий в прямом эффекте удаления кофеина; однако тип АФК, а также полярность окружающей среды могут изменить механизм. Следует отметить, что кофеин является хорошим поглотителем высокореактивного гидроксильного радикала (·OH)10.

Гидроксильный радикал является наиболее окислительным агентом, который атакует большинство органических молекул и интенсивно изучается из-за его важности в биологических и экологических процессах11. Радикал ·OH образуется в результате реакции Фентона между ионами двухвалентного железа и пероксидом водорода (Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + ·OH + OH-), поэтому соотношение пероксида водорода к Fe2+ влияет на образование ·OH. С другой стороны, железо очень важно во многих метаболических процессах и необходимо для синтеза гемоглобина (Hb) в ходе эритропоэза. Hb является основным белковым компонентом эритроцитов (RBC) и необходим для связывания и переноса кислорода, тогда как нарушение метаболизма железа вызывает различные заболевания, включая рак12,13. Поэтому хелирование железа уже было предложено в качестве новой стратегии лечения рака, и для этой цели было разработано несколько хелаторов железа14,15,16,17. Кофеин является слабым хелатором железа18, но ранее мы описали новые ди- и полиаминные аналоги кофеина со значительно более высокой активностью хелатирования ионов железа, чем кофеин19.